Музей располагается в доходном доме купца П. Чернова на бывшей улице Архангельской (ныне ул. Ленина, д. 3), на третьем этаже в квартире провизора К.В. Лурьи. Здесь в 1900 году Владимир Ильич Ульянов (Ленин) снимал комнату.

Мемориальный музей был открыт 22 января 1930 г. Сначала это была всего лишь небольшая комната. Но в январе 1936 года в остальные комнаты мемориальной квартиры перенесли экспозицию историко-революционного отдела Псковского краеведческого музея, а в комнате В.И. Ленина восстановили бытовую обстановку.

В годы Великой Отечественной войны музей был разрушен, как и дом, в котором он находился. После проведения восстановительных работ музей стали называть квартирой-музеем В.И. Ленина. Его экспонаты разместились в пяти залах, мемориальной комнате и прихожей.

Известно, что во время проживания в этой квартире В.И. Ленин занимал маленькую, скромно обставленную комнатку с одним окном. Через открытые двери виден письменный стол с разложенными на нём рукописями, лампа под зелёным абажуром. В углу этажерка с книгами, напротив кровати – небольшой диван, обитый плюшем, стулья с высокими резными спинками, на полу – коврик. Работы В.И. Ленина псковского периода были написаны именно в этой комнате.

Здесь же Ленин встречался с товарищами, обдумывал планы дальнейших действий. Материалы музея позволяют понять, насколько напряжён был этот краткий – всего 83 дня – период жизни Ленина в Пскове.

К 100-летию со дня рождения В.И. Ленина (в 1970 г.) была восстановлена планировка квартиры. Экспозицию дополнили предметами быта, подлинными вещами семьи Ульяновых, такими, например, как старый дорожный сундучок из квартиры В.И. Ленина в Кремле.

С 2001 года музей стал показывать жизнь Псковской губернии и Пскова в к. XIX – нач. XX вв. с помощью новых экспонатов и временных выставок.